Spektren der Erkrankung

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Der Überbegriff Amyloidose steht für eine Gruppe von Erkrankungen mit unterschiedlichem Auslöser, aber der gleichen Konsequenz: Die Ablagerung von abnormal gefalteten und aggregierten Proteinen in Geweben. Diese Ablagerungen bestehen aus abnormalen Fibrillen, den sogenannten Amyloid-Fibrillen. Diese Fibrillen werden schneller gebildet als sie abgebaut werden können und beeinträchtigen den zellulären Stoffwechsel und die Organfunktion.

Heute kennt man ungefähr  30 verschiedene Proteine, die Amyloid bilden können. Davon führen aber nicht alle zu klinisch relevanten Erkrankungen. Die Amyloidosen werden aufgrund des zugrundliegenden Proteins weiter eingeteilt. Die häufigsten Formen, die durch eine systemische Amyloid-Ablagerung gekennzeichnet sind, sind dabei die AL-Amyloidose und die AA-Amyloidose. Die Ursache der AL-Amyloidose liegt in einer klonalen Knochenmarkerkrankung. Die AA-Amyloidose wird durch lange bestehende inflammatorische Erkrankungen ausgelöst. Eine weitere häufige Form der Amyloidose ist die sogenannte senile Amyloidose, sie hat keinen genetischen Hintergrund. Genetische Formen der Amyloidose sind in der Schweiz generell eher selten.

Für die Diagnosestellung einer systemischen Amyloidose muss zusätzlich zu der passenden klinischen Präsentation der Nachweis von Amyloid im Gewebe erbracht werden. Dazu braucht es eine Gewebebiopsie oder eine Feinnadelpunktion entweder von einem betroffenen Organ oder bei Verdacht auf einen systemischen Befall auch von Bauchfettgewebe (4-Quadranten-Feinnandel-Biopsie) oder Rektumschleimhaut. Wichtig ist neben dem Nachweis von Amyloid in der Kongorot-Färbung auch die genaue Bestimmung des Amyloid-Typs, da dies therapeutische Implikationen hat. Meist ist eine genaue Klassierung aufgrund der Laborwerte und der Immunhistochemie möglich. Gelegentlich aber müssen zusätzlich Spezialanalysen und/oder genetische Tests erfolgen. Für die Spezialanalysen besteht am UniversitätsSpital Zürich eine Kollaboration mit dem italienischen Amyloidosezentrum in Pavia. Die genetischen Tests werden in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich angeboten. Bei Patienten mit bereits extern gestellter Diagnose einer Amyloidose, werden wir die Biopsien in der Regel nicht wiederholen. Die externen Originalpräparate werden aber, wenn immer möglich, durch unsere Spezialisten des Instituts für klinische Pathologie mitbeurteilt.

 

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Kongorot-Färbung: Homogene Rotfärbung von Amyloid in einer Weichteilstanze.

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Kongorot-Färbung: Im polarisierten Licht leuchtet das Amyloid der Weichteilstanze grün.

AL-Amyloidose (Leichtketten)

Menschen mit AL Amyloidose machen etwa zwei Drittel der bei uns behandelten Patienten aus. Die AL-Amyloidose entsteht durch die Produktion abnormer Leichtketten, meist durch eine relativ kleine monoklonale Plasmazellpopulation im Knochenmark (<10%), manchmal aber auch im Rahmen eines manifesten Multiplen Myeloms oder sekundär bei Non-Hodgkin Lymphomen (z.B. Morbus Waldenström/lymphoplasmozytisches Lymphom). Richtungsweisende klinische Symptome sind das nephrotische Syndrom, die nicht-hypertensive kardiale Hypertrophie mit höhergradiger diastolischer Funktionseinschränkung, nicht-traumatisch bedingte periorbitale Blutungen (‚Waschbärenaugen’), die Makroglossie sowie jede rasch progrediente periphere sensomotorische, aber auch die autonome Neuropathie. Die Diagnose kann bei >80% der Patienten durch die Kombination einer Bauchfettbiopsie mit einer Knochenmarkbiopsie gestellt werden. Der klinische Verlauf wird primär durch das Fehlen oder das Vorhandensein einer kardialen Beteiligung bestimmt. Die beste Prognoseabschätzung geschieht aktuell mit Risikomodellen, welche die Tumormasse (Differenz zwischen den involvierten und den nicht involvierten Leichtketten) und das Ausmass der Kardiopathie (Troponin T und proBNP) berücksichtigen. Es können so Krankheitsstadien mit medianen Überlebendaten der Betroffenen zwischen acht Jahren und sechs Monaten unterschieden werden.

Die Therapie richtet sich immer noch primär gegen die Leichtketten produzierenden Zellen. Amyloid-gerichtete Behandlungen werden zwar erforscht, sind aber noch nicht etabliert. Bei der häufigsten Ursache der AL-Amyloidose, der Leichtkettenproduktion durch monoklonale Plasmazellen, ist die Therapie vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit Multiplem Myelom. Die Intensität der Behandlung ist abhängig vom Ausmass der Kardiopathie. Nachdem früher die Behandlung meist Steroid- und Alkylantien-basiert war, haben nun Medikamente wie Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib in Kombination mit Steroiden und ggf. Alkylantien zu neuen Therapieoptionen geführt. Diese Medikamente sind in der Schweiz nur bei Patienten mit Multiplem Myelom, nicht aber bei isolierter Amyloidose zugelassen. Es muss deshalb vor Therapiebeginn eine Kostenübernahme beim Krankenversicherer beantragt werden. Das Nebenwirkungsprofil und die Verträglichkeit sind je nach Organmanifestation unterschiedlich und die Behandlung muss dementsprechend individualisiert werden. Wenn möglich, wird bei Patienten mit AL-Amyloidose eine Hochdosistherapie mit Melphalan und anschliessender autologer Stammzell-Transplantation angestrebt. Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige potentiell kurative Therapie. Gleichzeitig ist es aber auch die aufwändigste Behandlung mit den meisten Nebenwirkungen. Sie kommt trotz der verminderten Morbidität/Mortalität durch reduziert-intensive Verfahren nur bei jüngeren Patienten mit guter Organfunktion in Frage. Auch wegen dieser starken Vorselektion ist die Anzahl allogen Stammzell-transplantierter Patienten mit AL-Amyloidose weltweit gering.

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Knochenmarkaspirat mit einem hohen Infiltrationsgrad an teilweise atypischen Plasmazellen (Multiples Myelom).

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Typische Makroglossie bei AL-Amyloidose mit lateralen Abdrücken durch die Zahnreihen.

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Klassische, schon etwas ältere spontane Einblutungen in die Augenlider. Meist bilateral (‚Waschbärenaugen‘).

AA-Amyloidose

Patienten mit AA Amyloidose machen ca. 15% der Amyloidose-Patienten am UniversitätsSpital Zürich aus. Die AA-Amyloidose entsteht sekundär durch einen chronischen Entzündungszustand. Die chronische Entzündung führt in der Leber zu einer anhaltend erhöhten Produktion des Serum Amyloid A (SAA) Proteins. Aus bisher noch ungeklärten Gründen kommt es dabei bei einigen Patienten zu einer Konversion in AA-Fibrillen, die sich vor allem in der Milz ablagern, später aber auch in den Nieren, wo es zur hauptsächlichen klinischen Manifestation kommt und manchmal auch in der Leber und dem Magendarmtrakt. Eine Herzbeteiligung ist insgesamt selten. Meist geht ein lange dauernder Entzündungszustand von etwa 20 Jahren der Amyloidose voraus, in einigen Fällen geschieht die Amyloid-Bildung aber auch schon nach wenigen Jahren. Typische Ursachen der AA Amyloidose sind chronische entzündliche rheumatische Erkrankungen (z.B. Rheumatoide Arthritis), chronische entzündliche Darmerkankungen (Colitis ulcerosa, M.Crohn), Infekte (z.B. Tuberkulose) und familiäre Fiebererkrankungen (z.B. Familiäres Mittelmeerfieber). Da sich in den letzten Jahren die therapeutischen Optionen für Patienten mit chonisch inflammatorischen Erkrankungen deutlich verbessert haben, ist mit einem Rückgang der Inzidenz von AA-Amyloidose Kranken zu rechnen.

Die AA Amyloidose ist nicht vererbt, allerdings gibt es einige Erbkrankheiten, die zu einer AA-Amyloidose führen können. Dies sind die hereditären autoinflammatorischen Syndrome. Dazu gehören als häufigste Ursache das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das vor allem bei Menschen im östlichen Mittelmeerraum gehäuft vorkommt und durch wiederkehrende Fieberepisoden ohne Erregernachweis gekennzeichnet ist. Der Krankheit liegen Mutationen im MEFV Gen zugrunde, der Erbgang ist autosomal-rezessiv, es sind ca. 100 verschiedene Mutationen bekannt. Die Basistherapie besteht in der Gabe von Colchizin. Daneben gibt es die TRAPS (Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndromes) mit Mutationen im Tumour necrosis factor receptor superfamily 1A Gen (TNFRSF1A), einem autosomal-dominanten Erbgang  und einem Auftreten häufig vor dem 4. Lebensjahr. Weitere pädiatrische Erkankungen sind die CAPS (Cryoporin associated periodic syndromes), die in frühester Kindheit auftreten, meist schon im Säuglingsalter, durch Mutationen im NLRP3/CIAS1 Gen verursacht sind, autosomal-dominant vererbt werden und mit IL-1 Blockade therapiert werden können. Zahlreiche weitere Fiebersyndrome sind bekannt, deren Vorkommen ist aber auf wenige Familien beschränkt.

Neben der Behandlung der entzündlichen Grundkrankheit ist bei Patienten mit einer chronischen, fortgeschrittenen Nierenschädigung die Nierentransplantation die Therapie der Wahl. Ein relevanter Befall der Transplantatniere durch AA Amyloid ist selten, wahrscheinlich auch durch die anti-inflammatorische Wirkung der posttransplantären Immunsuppression.

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Nierenbiopsie mit bereits in der HE-Färbung sichtbaren Amyloid-Ablagerungen.

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Nierenbiopsie mit immunhistochemischem Nachweis von AA-Amyloid (braun).

Hereditäre/genetisch bedingte Amyloidosen

Familiäre Transthyretin Amyloidose (ATTR)

Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose machen ca. 10% der Amyloidose-Patienten am UniversitätsSpital Zürich aus. Die ATTR-Amyloidose ist die häufigste familiäre Amyloidose-Form. Sie entsteht durch Mutationen im Transthyretin-Gen, die zu einer Instabilität der Tetramer-Struktur des Proteins führen. Transthyretin ist ein vor allem in der Leber und weniger auch im Plexus choroideus und der Retina gebildetes Transportprotein für Schilddrüsenhormone (Thyroxin) und Retinol. Es sind mittlerweile mehr als 100 Mutationen im Transthyretin-Gen bekannt, die Vererbung ist autosomal-dominant, die Penetranz und klinische Manifestation aber unterschiedlich. Es gibt eine regionale Häufung der ATTR Amyloidose in Japan, Schweden und Portugal. In den meisten anderen Ländern ist die Erkankung sehr selten. Die bekanntesten klinischen ATTR-Amyloid Erscheinungsformen sind:

  1. Familiäre Amyloid Neuropathie (FAP): Die häufigste zugrunde liegende Mutation ist die TTR-Met30 Mutation. Der Altersgipfel der Erkrankung liegt in Portugal und Japan bei 30-40 Jahren und in Schweden bei 50-60 Jahren. Allerdings gibt es auch in diesen Ländern z.T. regionale Unterschiede. Klinisch führend sind die Neuropathie und die kardiale Beteiligung, aber auch der Magendarmtrakt und die Augen können betroffen sein. Die Nieren sind nur bei etwa 10% der Patienten befallen, die Leber nie.
  2. Familiäre Amyloid Kardiopathie (FAC): Diese Form der hereditären ATTR-Amyloidose ist durch pathologisches Transthyretin bedingt, welches sich praktisch ausschliesslich im Herzen ablagert. Leu111Met and Val122Ile sind die häufigsten ursächlichen Transthyretin Mutationen. Symptome treten meist erst ab 60 Jahren auf. Manchmal geht der Kadiopathie ein Karpaltunnelsyndrom voraus.

Die Therapie der fortgeschrittenen ATTR-Amyloidose (Stadien II und III) besteht in der Organtransplantation: Durch eine Lebertransplantation kann die Produktion von pathologischem Transthyretin verhindert werden, bei schwerem Herzbefall ist eine Herztransplantation notwendig. Medikamentöse Therapien sind eventuell bei frühen Stadien (Stadium I) der FAP Krankheits-modifizierend. Zwei Wirkstoffe, Tafamidis und Diflunisal, haben eine Tetramer-stabilisierenden Wirkung und wurden in prospektiven multizentrischen Placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Weder Tafamidis noch Diflunisal sind zur Zeit in der Schweiz für die Therapie zugelassen. Eine weitere mögliche zukünftige Behandlungsoption ist die sogenannte siRNA-Therapie, die in Phase 1 Studien untersucht wurde. Dabei werden small interfering RNAs (siRNAs) in lipid Nanopartikeln verabreicht, was zu einer verminderten Transthyretin-Produktion durch Interferenz mit der mRNA führt. Diese Wirkstoffe tragen die Namen ALN-TTR01 and ALN-TTR02, sie werden nun in grösser angelegten klinischen Studien untersucht.

Andere hereditäre Amyloidosen

  • Apolipoprotein-A1 und A2 (AApoA1/A2): Apolipoproteine transportieren Lipide im Blut. Einige Mutationen in den Apolipoprotein-Gen können zur Amyloid-Bildung führen. Die klinische Präsentation dieser Amyloidose-Formen ist sehr heterogen.
  • Fibrinogen-Aα (AFib): Fibrinogen A ist ein Protein, das für die Hämostase entscheidend ist. Es gibt verschiedene bekannte Fibrinogen-Mutationen, die mit Amyloid-Bildung einhergehen und fast ausschliesslich zu einer Nierenbeteiligung führen. Eine Nierentransplantation zeigt bei dieser Krankheit gute Resulate.
  • Gelsolin (AGel)
  • Lysozym (ALys)
  • Cystatin C (ACys)
  • Aβ precursor protein (Aβ)

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Echokardiographisches Bild einer Amyloidose im apikalen 4-Kammer Bild (oben) und in der parasternalen Längsachse (unten). Typische Echomerkmale sind sichtbar: symmetrische Hypertrophie des linken und rechten Ventrikels mit einen „granulären“ Aspekt, vergrösserte Vorhöfe, verdickte Klappensegel bzw. Taschen, minimer Perikarderguss.

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Restrikives Füllungsmuster. Das Doppler Signal zeigte eine deutliche Dominanz der E Welle (transmitrale Blutflussgeschwindigkeit, oben) . Reduktion der Geschwindigkeit der E-Welle im Gewebe-Doppler (unten).

Weitere systemische Amyloidosen

Senile Amyloidose

Es handelt sich dabei um Amyloidose-Ablagerungen von Wildtyp-Transthyretin (ATTRwt), vorallem im Herzmuskel. Die senile Amyloidose wird nicht vererbt. Klinische Symptome treten meist erst ab dem Alter von 70 Jahren auf, die Patienten werden mit Herzinsuffizienz-Zeichen vorstellig. Autopsie-Resultate suggerieren, dass senile Amyloidosen generell unterdiagnostiziert werden. Die Diagnose ist bei älteren Menschen schwierig: Eine gleichzeitig vorkommende Monoklonale Gammopathie (MGUS) kann einen zum Beispiel ohne repräsentative Gewebebiopsie irrtümlich zur Verdachtsdiagnose einer AL-Amyloidose verleiten. Die definitve Diagnose wird also immer durch eine Gewebebiopise und formal auch durch den Ausschluss genetischer Ursachen der Transthyretin-Amyloidose gestellt. Dies ist vor allem bei jüngeren Patienten entscheidend, da diese für eine Herztransplantation qualifizieren. Ausserdem muss natürlich die irrtümliche Gabe einer Immuno-Chemotherapie, wie sie zur Behandlung der AL-Amyloidose üblich ist, verhindert werden. Abgesehen von der Herztransplantation sind die medikamentösen Therapiemöglichkeiten der senilen Amyloidose des Herzens zur Zeit noch beschränkt und bestehen in Salzrestriktion, Trinkmengenreduktion und Schleifendiuretika.

Dialyse-assoziierte Amyloidose

β2-Mikroglobulin (β2m) ist die nicht kovalent gebundene leichte Kette des Klasse I Major Histocompatibility Complex  (MHC). Der Katabolismus der vom MHC I dissozierten β2m geschieht mehrheitlich im proximalen Nierentubulus und die β2m-Serumkonzentration ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz deutlich erhöht. Diese Akkumulation von β2m kann zusammen mit anderen, nicht vollumfänglich bekannten, Triggern zur Amyloid-Bildung führen. Diese Form der Amyloidose verursacht hauptsächlich schwere Knochen- und Gelenk-Schädigungen. Durch moderne, verbesserte Dialyseverfahren ist die Dialyse-assoziierte Amyloidose selten geworden.